עלה לישראל בשנת 1959 ושירת בצה"ל כמדריך בגדנ"ע. במילואים שירת ביחידת סיור של חיל התותחנים ונטל חלק במלחמת יום הכיפורים.

ב-1977 עבר להתגורר במושב גני טל שבגוש קטיף ברצועת עזה.

בתחילת שנות ה-90 כיהן כראש המועצה האזורית חוף עזה, ונודע כבר אז בחריפותו הרטורית. נבחר לראשונה לכנסת ה-14 מטעם המפד"ל, ממנה פרש לקראת שלהי כהונת הכנסת יחד עם חנן פורת והקים את סיעת "אמונים", אשר במהרה שינתה את שמה ל"תקומה". כחלק ממפלגה הצטרף לרשימת "האיחוד הלאומי", מטעמה נבחר לכנסות ה-15, וה-16, ולרשימת האיחוד הלאומי והמפד"ל, מטעמה נבחר לכנסת ה-17.

בכנסת ה-15 כיהן כיושב ראש ועדת העלייה, הקליטה והתפוצות.

בממשלתו השנייה של אריאל שרון כיהן כסגן שרת החינוך, התרבות והספורט עד לפרישת סיעת האיחוד הלאומי מהקואליציה ב-6 ביוני 2004 על רקע תוכנית ההתנתקות.

על רקע המאבק כנגד תוכנית ההתנתקות גרם הנדל לסערה כאשר השווה את אופן התנהגות השוטרים הישראלים לאדולף אייכמן ובאומרו מעל בימת הכנסת כי "רק מילאו פקודות". התבטאות זו עוררה ביקורת חריפה, כולל של יד ושם שהאשים אותו בכך שדבריו גובלים בהכחשת השואה.

חלק ניכר ממאמציו הפרלמנטריים הושקעו במאבק למען מתיישבי גוש קטיף, ובחיזוק מהלכי הימין בכנסת. בהקשר זה טבע את הביטוי "כעומק החקירה, כך עומק העקירה", בהתייחסו לחקירות כנגד ראש הממשלה אריאל שרון, שנוהלו במקביל לשינוי בעמדותיו המדיניות וההחלטה על תוכנית ההתנתקות. כמו כן, שימש הנדל תקופה ארוכה כיושב ראש הלובי החקלאי בכנסת.

ב-2005 פונה צבי הנדל יחד עם תושבי גני טל מביתו שבגוש קטיף במסגרת ביצוע תוכנית ההתנתקות.

תהליך התמודדות משפחתו עם הפינוי עמד במרכז הסרטים התיעודיים "קטיף" ו"קטיף אחרון".

ב-2006 נדחתה הצעת חוק שהגיש הנדל, הקובעת כי זכאות להצבעה בבחירות תותנה בחתימה על טופס הצהרת נאמנות ל"מדינת ישראל יהודית ודמוקרטית" ולחוקי המדינה.